Do konfliktu serologicznego może dojść w przypadku istnienia niezgodności serologicznej pomiędzy rodzicami dziecka. Gdy przyszła mama ma grupę krwi Rh ujemną a ojciec dziecka Rh dodatnią to mówi się wówczas o istnieniu tzw. niezgodności serologicznej. Do konfliktu serologicznego dochodzi wówczas, gdy dziecko odziedziczy Rh ojca i jego krwinki w czasie ciąży przenikną do krwioobiegu matki. Dochodzi do tej sytuacji najczęściej podczas porodu lub poronienia. Wówczas organizm matki zaczyna wytwarzać przeciwciała przeciwko krwinkom płodu.

Do konfliktu bardzo rzadko dochodzi podczas pierwszej ciąży, gdyż organizm matki nie posiada jeszcze tych przeciwciał. W pierwszej ciąży konflikt może pojawić się w sporadycznych przypadkach. Najczęściej przyczyną jest przebyte niezauważone przez kobietę poronienie zarodka o dodatnim czynniku Rh, zabiegi wykonane podczas ciąży tj, amniopunkcja, kordocenteza czy inne, incydenty krwawień podczas ciąży.

Wytworzone przeciwciała stają się groźne najczęściej w kolejnej ciąży i mogą doprowadzić do choroby hemolitycznej u noworodka pod warunkiem, iż dziecko ponownie odziedziczyło dodatni czynnik Rh. Konflikt może doprowadzić do silnej niedokrwistości u płodu a w konsekwencji nawet do jego obumarcia. Konflikt serologiczny może dotyczyć nie tylko czynnika Rh, ale również grup głównych czy rzadkich grup krwi. Może pojawić się, gdy matka ma grupę krwi np. 0 a dziecko dziedziczy A lub B.

Obecnie coraz częściej prowadzi się profilaktykę konfliktu serologicznego podając ciężarnym około 28 tygodnia ciąży 300 mikrogramów immunoglobuliny anty-D.