1.         NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

WELLBUTRIN XR,150 mg, tabletki powlekane o zmodyfikowanym uwalnianiu

WELLBUTRIN XR,300 mg, tabletki powlekane o zmodyfikowanym uwalnianiu

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka zawiera 150 mg lub 300 mg (chlorowodorku bupropionu).

Substancje pomocnicze, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletki powlekane o zmodyfikowanym uwalnianiu

Tabletki 150 mg: kremowo-białe do jasnożółtych okrągłe tabletki z czarnym nadrukiem
                                 „GS5FV” na jednej stronie, druga strona gładka.

Tabletki 300 mg: kremowo-białe do jasnożółtych, okrągłe tabletki z czarnym nadrukiem
                                 „GS5YZ” na jednej stronie, druga strona gładka.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

WELLBUTRIN XR jest stosowany w leczeniu depresji.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Tabletki preparatu WELLBUTRIN XR powinny być połykane w całości, nie należy ich rozkruszać ani rozgryzać.

Tabletki preparatu WELLBUTRIN XR mogą być przyjmowane z jedzeniem, lub bez jedzenia.

Stosowanie u dorosłych

Zalecaną dawką jest 150 mg podawane jeden raz na dobę. Optymalnadawka nie została jeszcze ustalona w badaniach klinicznych. Jeżeli po 4tygodniach leczenia tą dawką nie jest widoczna poprawa, dawka może byćzwiększona do 300 mg podawanych raz na dobę. Pomiędzy kolejnymi dawkamipowinna być zachowana przerwa 24 godziny.

Pacjenci z depresją powinni być leczeni przez okres co najmniej 6miesięcy, aby upewnić się, że nie występują już u nich objawy choroby.

- Zamiana leczenia u pacjentów stosujących tabletki WELLBUTRIN SR

Podczas zamiany leczenia u pacjentów stosujących bupropion wtabletkach o przedłużonym uwalnianiu na tabletki WELLBUTRIN XR należystosować taką samą dawkę, jeżeli jest to możliwe.

Do bardzo częstych objawów niepożądanych należy bezsenność, któranajczęściej jest przemijająca. Występowanie tego objawu niepożądanegomoże być zmniejszone przez unikanie podawania leku przed zaśnięciem(należy pamiętać o co najmniej 24 godzinnej przerwie między dawkami).

Działanie preparatu WELLBUTRIN XR może wystąpić dopiero po 14 dniachod rozpoczęcia leczenia. Tak jak w przypadku wszystkich lekówprzeciwdepresyjnych, pełne działanie przeciwdepresyjne preparatuWELLBUTRIN XR może nie być zauważalne, aż do kilkunastu tygodnileczenia.

Stosowanie u dzieci i młodzieży

WELLBUTRIN XR nie jest wskazany do stosowania u dzieci i młodzieży wwieku poniżej 18 lat (patrz punkt 4.4). Bezpieczeństwo i skutecznośćstosowania preparatu WELLBUTRIN XR u dzieci i młodzieży w wieku poniżej18 lat nie zostało ustalone.

Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku

Skuteczność stosowania u pacjentów w podeszłym wieku zostałapotwierdzona. W badaniach klinicznych stosowano taką samą dawkę, jak udorosłych pacjentów (patrz: Stosowanie u dorosłych).

Nie można wykluczyć większej wrażliwości u niektórych pacjentów w podeszłym wieku.

Stosowanie u pacjentów z niewydolnością wątroby

Należy zachować ostrożność podczas podawania preparatu WELLBUTRIN XRpacjentom z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.4). Z powoduwiększego zróżnicowania farmakokinetyki leku u pacjentów z zaburzeniamiczynności wątroby zalecaną dawką u takich pacjentów jest 150 mgstosowane raz na dobę.

Stosowanie u pacjentów z niewydolnością nerek

Zalecaną dawką u takich pacjentów jest 150 mg stosowane raz na dobę,gdyż bupropion i jego metabolity mogą gromadzić się u nich w większymstopniu (patrz punkt 4.4).

Przerwanie leczenia

Chociaż objawy odstawienne (mierzone raczej jako doniesieniaspontaniczne, niż przy zastosowaniu skal oceny) nie były obserwowane wbadaniach klinicznych z zastosowaniem preparatu WELLBUTRIN XR, należyrozważyć stopniowe zmniejszanie dawki. Bupropion jest selektywnyminhibitorem wychwytu neuronalnego amin katecholowych i nie możnawykluczyć efektu „z odbicia” lub reakcji odstawiennych.

4.3 Przeciwwskazania

WELLBUTRIN XR jest przeciwwskazany u pacjentów z nadwrażliwością na bupropion lub którąkolwiek z substancji pomocniczych.

WELLBUTRIN XR jest przeciwwskazany u pacjentów stosujących innepreparaty zawierające bupropion, ponieważ wystąpienie napadówdrgawkowych jest zależne od dawki.

WELLBUTRIN XR jest przeciwwskazany u pacjentów z napadami drgawkowymi, także w wywiadzie.

WELLBUTRIN XR jest przeciwwskazany u pacjentów z nowotworami ośrodkowego układu nerwowego.

WELLBUTRIN XR jest przeciwwskazany u pacjentów, którzy podczasleczenia nagle przerywają odstawienie alkoholu lub innych leków,których odstawienie związane jest z ryzykiem wystąpienia napadudrgawkowego (szczególnie benzodiazepiny i leki uspokajające).

WELLBUTRIN XR jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężką marskością wątroby.

WELLBUTRIN XR jest przeciwwskazany u pacjentów z rozpoznaną aktualnie lub w przeszłości bulimią lub jadłowstrętem psychicznym.

WELLBUTRIN XR jest przeciwwskazany u pacjentów równocześnieleczonych inhibitorami MAO. WELLBUTRIN XR może być stosowany niewcześniej, niż po 14 dniach od zakończenia leczenia nieodwracalnymiinhibitorami MAO. W przypadku odwracalnych inhibitorów MAOwystarczający jest okres 24 godzin.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Napady drgawkowe

Nie należy stosować większych dawek bupropionu w postaci tabletek ozmodyfikowanym uwalnianiu, niż zalecane, ponieważ stosowanie bupropionujest związane z możliwością wystąpienia napadu drgawkowego, który jestzależny od dawki. Częstość występowania napadów drgawkowych w badaniachklinicznych podczas stosowania dawek do 450 mg/dobę wynosiła około 0,1%.

Podczas stosowania preparatu WELLBUTRIN XR istnieje zwiększoneryzyko wystąpienia napadu drgawkowego związane z obecnością czynnikówpredysponujących, które obniżają próg pobudliwości drgawkowej. Dlategoteż podczas stosowania preparatu WELLBUTRIN XR należy zachowaćszczególną ostrożność u pacjentów, u których stwierdzono jeden lubkilka czynników predysponujących do obniżenia progu pobudliwościdrgawkowej.

Wszyscy pacjenci powinni być ocenieni, czy występują u nich czynniki predysponujące, takie jak:

• równoczesne stosowanie innych leków obniżających próg pobudliwościdrgawkowej (np. leki przeciwpsychotyczne, przeciwdepresyjne,przeciwmalaryczne, tramadol, teofilina, steroidy działająceogólnoustrojowo, chinolony i leki przeciwhistaminowe działająceuspokajająco),
• uzależnienie od alkoholu (patrz również punkt 4.3),
• uraz głowy w wywiadzie,
• cukrzyca leczona lekami hipoglikemizującymi lub insuliną,
• stosowanie leków stymulujących lub zmniejszających apetyt.

Leczenie preparatem WELLBUTRIN XR powinno być przerwane i nie jest zalecane u pacjentów, u których wystąpiły napady drgawkowe.

Interakcje (patrz punkt 4.5)

Z powodu interakcji farmakokinetycznych stężeniebupropionu lub jego metabolitów w osoczu krwi może się zmieniać, comoże nasilać działania niepożądane leku (np. suchość w jamie ustnej,bezsenność, napady drgawkowe). Dlatego należy zachować ostrożnośćpodczas równoczesnego stosowania bupropionu z lekami, które indukująlub hamują jego metabolizm.

Bupropion hamuje metabolizm z udziałem enzymówcytochromu P450 2D6. Zaleca się zachowanie ostrożności podczasrównoczesnego stosowania bupropionu i leków metabolizowanych przez teenzymy.

Neuropsychiatria

Samobójstwo / myśli samobójcze 

Depresja jest związana ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia myślisamobójczych, samouszkodzeń i samobójstwa. To ryzyko utrzymuje się,dopóki nie wystąpi wyraźna remisja. W przypadku braku poprawy wpierwszych lub następnych tygodniach leczenia, pacjent powinienpozostawać pod ścisłą kontrolą aż do czasu, kiedy wystąpi poprawa,szczególnie na początku leczenia lub w czasie zmiany dawki: zwiększeniaalbo zmniejszenia. Doświadczenie kliniczne dotyczące stosowaniawszystkich leków przeciwdepresyjnych wykazuje, że ryzyko samobójstwamoże zwiększać się we wczesnym etapie powrotu do zdrowia.

Pacjenci z zachowaniami lub myślami samobójczymi w wywiadzie,młodzież lub ci, którzy przed rozpoczęciem terapii wykazywali znacznegostopnia nasilenie myśli samobójczych, są w grupie zwiększonego ryzykawystąpienia myśli samobójczych lub prób samobójczych i powinni podczasleczenia pozostawać pod ścisłą kontrolą.

Pacjenci (i opiekunowie pacjentów) powinni być poinformowani opotrzebie kontroli w kierunku wystąpienia myśli / zachowań samobójczychlub myśli o samouszkodzeniu oraz o konieczności zasięgnięcianatychmiastowej porady lekarskiej w wypadku wystąpienia tych objawów.Wystąpienie niektórych objawów neuropsychiatrycznych może byćuzależnione albo od stanu choroby podstawowej, lub od stosowanegoleczenia (patrz: Objawy neuropsychiatryczne włączając manię i chorobędwubiegunową – poniżej, patrz również punkt 4.8).

Należy zachować szczególną ostrożność zmieniając schemat dawkowania,włącznie z przerwaniem leczenia w pacjentów, u których wystąpiłonasilenie myśli / zachowań samobójczych, szczególnie jeżeli te objawysą ciężkie, występujące nagle lub dotychczas nie występowały.

Objawy neuropsychiatryczne włączając manię i chorobę afektywną dwubiegunową

Zgłaszano objawy neuropsychiatryczne (patrz punkt 4.8). Wszczególności obserwowano objawy psychotyczne i maniakalne, głównie upacjentów z chorobą psychiczną w wywiadzie. Dodatkowo epizody depresjimogą być początkowym objawem zaburzeń dwubiegunowych. Panuje ogólneprzekonanie (choć nie uzyskane w kontrolowanych badaniach), że leczenietakiego epizodu samym lekiem przeciwdepresyjnym może zwiększyćprawdopodobieństwo wywołania mieszanego / maniakalnego epizodu upacjentów z ryzykiem zaburzeń dwubiegunowych. Ograniczone danekliniczne dotyczące stosowania bupropionu w skojarzeniu zestabilizatorami nastroju u pacjentów z zaburzeniami dwubiegunowymi wwywiadzie sugeruje małą częstość przejścia w manię. Przed rozpoczęciemleczenia lekiem przeciwdepresyjnym pacjenci powinni być odpowiedniozbadani w celu określenia ryzyka wystąpienia zaburzeń dwubiegunowych;takie badanie powinno zawierać zebranie szczegółowego wywiadupsychiatrycznego, w tym wywiad rodzinny dotyczący samobójstw, zaburzeńdwubiegunowych i depresji.

Dane uzyskane z badań na zwierzętach sugerują możliwość wywołaniauzależnienia. Jednakże, badania nad skłonnością do nadużywania u ludzii znaczne doświadczenie kliniczne wskazują, ze bupropion ma małypotencjał wywoływania uzależnienia.

Kliniczne doświadczenie z bupropionem u pacjentów podawanychleczeniu elektrowstrząsami jest ograniczone. Należy wykazać ostrożnośćpodczas stosowania leczenia elektrowstrząsami u pacjentów równocześnieleczonych bupropionem.

Nadwrażliwość

Leczenie preparatem WELLBUTRIN XR należy niezwłocznie przerwać,jeżeli u pacjenta wystąpiły objawy nadwrażliwości podczas przyjmowanialeku. Należy pamiętać, że objawy mogą rozwijać się lub nawracać równieżpo zaprzestaniu stosowania preparatu WELLBUTRIN XR, jak również okonieczności odpowiedniego leczenia objawowego przez odpowiednio długiczas (co najmniej jeden tydzień). Objawy typowe obejmują wysypkęskórną, świąd, pokrzywkę lub ból w klatce piersiowej, bardziej nasilonereakcje mogą obejmować obrzęk naczynioruchowy, duszność / skurczoskrzeli, wstrząs anafilaktyczny, rumień wielopostaciowy lub zespółStevensa-Johnsona. Ból stawów, ból mięśni i gorączka były równieżzgłaszane w połączeniu z wysypką i innymi objawami wskazującymi naopóźnioną nadwrażliwość. U większości pacjentów objawy ustępują poprzerwaniu leczenia bupropionem i rozpoczęciu leczeniakortykosteroidami lub lekami przeciwhistaminowymi.

Choroby sercowo-naczyniowe

Dostępne są ograniczone doświadczenia kliniczne dotyczące stosowaniabupropionu w leczeniu depresji u pacjentów z chorobąsercowo-naczyniową. Należy zachować ostrożność u takich pacjentów.Bupropion był stosunkowo dobrze tolerowany w przeprowadzonych badaniachklinicznych u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca (patrz punkt 5.1).

Ciśnienie tętnicze

Wykazano, że bupropion nie zwiększa znacząco ciśnienia tętniczego upacjentów bez depresji, w pierwszym stadium nadciśnienia tętniczego.Jednakże, w praktyce klinicznej nadciśnienie, które w pewnychprzypadkach może być ciężkie (patrz punkt 4.8) i wymaga intensywnegoleczenia, było zgłaszane u pacjentów przyjmujących bupropion. Teobserwacje były dokonane u pacjentów z wcześniej obecnym nadciśnieniemtętniczym oraz u pacjentów bez nadciśnienia tętniczego w wywiadzie.

Wyjściowe wartości ciśnienia tętniczego powinny zostać określonepodczas rozpoczynania leczenia wraz z późniejszym monitorowaniemciśnienia tętniczego, zwłaszcza u pacjentów z wcześniej istniejącymnadciśnieniem. Należy rozważyć zakończenie leczenia preparatemWELLBUTRIN XR, jeżeli stwierdza się klinicznie istotne zwiększenieciśnienia tętniczego.

Specjalne grupy pacjentów

Dzieci i młodzież (< 18 lat) – leczenie lekamiprzeciwdepresyjnymi jest związane z ryzykiem wystąpienia myśli izachowań samobójczych u dzieci i młodzieży z depresją i innymizaburzeniami psychicznymi.

Pacjenci z niewydolnością wątroby - bupropion jest w znacznymstopniu metabolizowany w wątrobie do aktywnych metabolitów, które dalejsą metabolizowane. Nie obserwowano statystycznie istotnych różnic wfarmakokinetyce bupropionu u pacjentów z łagodną i umiarkowanąmarskością wątroby w porównaniu do zdrowych ochotników, ale stężeniebupropionu w surowicy było bardzo zróżnicowane u poszczególnychpacjentów. Dlatego preparat WELLBUTRIN XR należy stosować zostrożnością u pacjentów z łagodną i umiarkowaną niewydolnościąwątroby.

Wszyscy pacjenci z niewydolnością wątroby powinni być ściślekontrolowani ze względu na możliwość wystąpienia objawów niepożądanych(np. bezsenność, suchość w jamie ustnej), które mogą wskazywać nawysokie stężenie leku lub jego metabolitów.

Pacjenci z niewydolnością nerek - bupropion w postacimetabolitów wydalany jest głównie z moczem. Aktywne metabolity lekumogą u tych pacjentów gromadzić się w większym stopniu niż zwykle.Pacjenci powinni być ściśle monitorowani ze względu na możliwośćwystąpienia objawów niepożądanych (np. bezsenność, suchość w jamieustnej), które mogą wskazywać na wysokie stężenie leku lub jegometabolitów (patrz punkt 4.2).

4.5 Interakcje z innymi lekami oraz inne rodzaje interakcji

Ponieważ inhibitory monooksydazy A i B również wpływają nakatecholaminergiczne szlaki metaboliczne, lecz w inny sposób, niżbupropion, jednoczesne stosowanie preparatu WELLBUTRIN XR i inhibitorówmonoaminooksydazy (MAO) jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3),ponieważ występuje zwiększone prawdopodobieństwo wystąpienia działańniepożądanych związanych z jednoczesnym ich stosowaniem. Należyzachować przerwę przynajmniej 14 dni od zakończenia stosowanianieodwracalnych inhibitorów MAO, a rozpoczęciem stosowania preparatuWELBUTRIN XR. W przypadku odwracalnych inhibitorów MAO wystarczającajest przerwa 24 godzin.

Wpływ bupropionu na inne leki:

Pomimo, że bupropion i jego główny metabolit hydroksybupropion niesą metabolizowane za pośrednictwem izoenzymu CYP2D6, to hamują szlakmetaboliczny z udziałem CYP2D6. Równoczesne stosowanie chlorowodorkubupropionu i dezypraminy u zdrowych ochotników, u których szybkozachodził metabolizm przy udziale izoenzymu CYP2D6 spowodowało duże (2do 5 razy) zwiększenie wartości C_max i AUC dezypraminy. Zahamowanie CYP2D6 utrzymywało się jeszcze przez co najmniej 7 dni po podaniu ostatniej dawki bupropionu.

Jednoczesne stosowanie preparatów z wąskim indeksem terapeutycznym,które są metabolizowane przez izoenzym CYP2D6 powinno być rozpoczynaneod najmniejszych dawek tych leków. Leki te to niektóre lekiprzeciwdepresyjne ( np. dezypramina, imipramina), lekiprzeciwpsychotyczne (np. rysperidon, tiorydazyna), β-adrenolityki (np.metoprolol), selektywne inhibitory wychwytu serotoniny (SSRI) i lekiprzeciwarytmiczne klasy 1C (np. propafenon, flekainid). W przypadkudołączenia preparatu WELLBUTRIN XR do leczenia pacjenta stosującego jużtakie leki, należy rozważyć konieczność zmniejszenia ich dawek. Wtakich przypadkach należy dokładnie rozważyć oczekiwane korzyści zleczenia preparatem WELLBUTRIN XR w porównaniu do potencjalnego ryzyka.

Chociaż cytalopram (SSRI) nie jest metabolizowany głównie przez CYP2D6, w jednym badaniu kliniczny bupropion zwiększył C_max i AUC cytalopramu odpowiednio o 30% i 40%.

Wpływ innych leków na bupropion

Bupropion jest metabolizowany do głównego metabolitu hydroksybupropionu głównie za pośrednictwem cytochromu P₄₅₀CYP2B6 (patrz punkt 5.2). Podawanie bupropionu równocześnie z lekamiwpływającymi na izoenzym CYP2B6 (np. substraty CYP2B6: cyklofosfamid,ifosfamid i inhibitory CYP2B6 np. orfenadryna, tyklopidyna,klopidrogrel) może spowodować zwiększenie stężenia bupropionu w osoczui zmniejszenie stężenia aktywnego metabolitu hydroksybupropionu.Konsekwencje kliniczne interakcji z CYP2B6 i w konsekwencji tego zmianystosunku bupropion / hydroksybupropion nie są obecnie znane.

Ponieważ bupropion jest w znacznym stopniu metabolizowany, należyzachować ostrożność podczas równoczesnego podawania bupropionu z lekamiindukującymi procesy metaboliczne (np. karbamazepina, fenytoina) lublekami będącymi inhibitorami metabolizmu (np. walproinian). Równoczesnestosowanie tych leków może wpłynąć na skuteczność i bezpieczeństwoleczenia bupropionem.

W badaniu przeprowadzonym u zdrowych ochotników rytonawirprzyjmowany w dawce 600 mg 2 razy na dobę w ciągu 20 dób zmniejszał AUC(0-inf) i C_max bupropionu odpowiednio o około 65% i 60%.Poziomy aktywnych metabolitów w osoczu również ulegały znacznemuzmniejszeniu po długotrwałym stosowaniu rytonawiru. Ten efektprzypuszczalnie jest wynikiem indukcji metabolizmu, choć rytonawirrównież wykazywał in vitro hamowanie metabolizmu przez CYP2B6.Dlatego też nie należy stosować większych dawek bupropionu, niżzalecane. W odróżnieniu do długotrwałego podawania rytonawiru, nie byłoistotnych interakcji z bupropionem po krótko trwającym podawaniu małychdawek rytonawiru (200 mg 2 razy na dobę przez 2 doby). Jednakże wpływdługotrwałego podawania rytonawiru w małych dawkach ("dawkaprzypominająca") na metabolizm bupropionu nie są znane.

Inne informacje o interakcjach

Należy zachować szczególną ostrożność stosując WELLBUTRIN XR upacjentów otrzymujących albo lewodopę albo amantadynę. Ograniczone danekliniczne wskazują na częstsze występowanie działań niepożądanych (np.nudności, wymiotów i objawów neuropsychiatrycznych – patrz punkt 4.8) upacjentów równocześnie stosujących bupropion i lewodopę lub amantydynę.

Chociaż brak danych klinicznych o interakcji farmakokinetycznejpomiędzy bupropionem a alkoholem, odnotowano jednak nielicznedoniesienia o niepożądanych objawach neuropsychiatrycznych lubzmniejszonej tolerancji na alkohol wśród pacjentów pijących alkoholpodczas leczenia preparatem WELLBUTRIN XR. W czasie leczenia preparatemWELLBUTRIN XR należy unikać lub ograniczyć do minimum picie alkoholu.

Nie przeprowadzano systematycznej oceny stosowania połączeniabupropionu i leków przeciwdepresyjnych (innych niż dezypramina icytalopram), benzodiazepin (innych niż diazepam) lub neuroleptyków.Również ograniczone doświadczenie kliniczne dotyczy jednoczesnegostosowania bupropionu z zielem dziurawca.

Jednoczesne stosowanie preparatu WELLBUTRIN XR i nikotynowegoprzezskórnego systemu terapeutycznego może powodować wzrost ciśnieniatętniczego krwi.

4.6 Ciąża i laktacja

Bezpieczeństwo stosowania preparatu WELLBUTRIN XR u kobiet w ciąży nie zostało określone.

Przeprowadzone badanie retrospektywne u ponad tysiąca pacjentekprzyjmujących bupropion w pierwszym trymestrze ciąży nie wykazałowiększego odsetka wystąpienia u płodów wrodzonych wad rozwojowych lubwrodzonych wad rozwojowych układu sercowo-naczyniowego w porównaniu doinnych leków przeciwdepresyjnych.

Badania eksperymentalne przeprowadzone na zwierzętach nie wykazałypośredniego lub bezpośredniego szkodliwego wpływu bupropionu na rozwójzarodka lub płodu, przebieg ciąży i rozwój około- lub poporodowy.

Narażenie zwierząt było podobne do ogólnoustrojowego narażenia ludzipodczas stosowania maksymalnych zalecanych dawek. Potencjalne ryzyko uludzi jest nieznane. Bupropion może być stosowany u kobiet w ciążyjedynie w przypadkach, gdy w opinii lekarza korzyść dla matki przeważanad potencjalnym zagrożeniem dla płodu.

Ponieważ bupropion i jego metabolity przenikają dopokarmu kobiecego, należy zalecić matce, aby nie karmiła piersiąpodczas stosowania leku WELLBUTRIN XR.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu

Tak jak inne preparaty działające na ośrodkowy układ nerwowy,bupropion może wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych iobsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu. Pacjenci powinni zachowaćszczególną ostrożność przed rozpoczęciem prowadzenia pojazdówmechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu i upewnićsię, że WELLBUTRIN XR nie wpływa niekorzystnie na ich koncentrację.

4.8 Działania niepożądane

Działania niepożądane bupropionu są wymienione poniżej w zależności od układów i narządów i częstości występowania.

Częstości występowania są określone jako: bardzo często (³1/10),często (³1/100, <1/10), niezbyt często (³1/1000, <1/100), rzadko(³1/10 000, <1/1000) i bardzo rzadko (<1/10 000), w tympojedyncze doniesienia.

* Reakcje nadwrażliwości mogą przejawiać się jako reakcje skórne.Patrz: „Zaburzenia układu immunologicznego” i „Zaburzenia skóry itkanki podskórnej”.

** Częstość występowania drgawek wynosi około 0,1% (1/1 000).Najczęściej występującym rodzajem drgawek są uogólnione drgawkitoniczno-kloniczne, które w niektórych przypadkach mogą powodowaćsplątanie poudarowe lub zaburzenia pamięci (patrz punkt 4.4).

4.9. Przedawkowanie

Odnotowano objawy ostrego przedawkowania po przyjęciudziesięciokrotnie wiekszej od maksymalnej dawki terapeutycznej.Przedawkowanie może prowadzić dodatkowo, oprócz objawów określonychjako objawy niepożądane, do wystąpienia senności, utraty przytomności izmian w zapisie EKG, takich jak zaburzenia przewodzenia, zaburzeniarytmu (włączając wydłużenie odcinka QRS), arytmia i tachykardia.Odnotowano również wydłużenie odcinka QTs, ale było to obserwowane wpołączeniu z wydłużeniem odcinka QRS i przyspieszeniem czynności serca.Mimo, że większość pacjentów wróciło do zdrowia bez żadnych następstw,śmierć związaną z przedawkowaniem bupropionu zgłaszano rzadko upacjentów, którzy zażyli duże dawki leku.

Postępowanie: W przypadku przedawkowania pacjent powinien być przyjęty do szpitala. Należy kontrolować zapis EKG oraz czynności życiowe.

Pacjentowi należy zapewnić prawidłową drożność dróg oddechowych,natlenienie i wentylację. Wskazane może być wykonanie płukania żołądka,jeżeli zostanie wykonane wkrótce po zażyciu leku. Zalecane jest równieżużycie węgla aktywowanego. Nie jest znane specyficzne antidotum dlabupropionu.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna – Lek przeciwdepresyjny.

Bupropion jest selektywnym inhibitorem neuronalnego wychwytu aminkatecholowych (noradrenaliny i dopaminy) z minimalnym wpływem nawychwyt indoloamin (serotonina) i nie hamuje monoaminooksydazy.

Mechanizm działania bupropionu jak i innych lekówprzeciwdepresyjnych nie jest znany. Wydaje się jednak, że odbywa się onpoprzez mechanizm noradrenergiczny i (lub) dopaminergiczny.

W badaniu przeprowadzonym u zdrowych ochotników nie zaobserwowanoklinicznie znaczącego wpływu tabletek o zmodyfikowanym uwalnianiu (450mg/dobę) w porównaniu do placebo na odcinek QTcF po 14 dniachstosowania w porównaniu do stanu stacjonarnego.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Absorpcja

Po podaniu doustnym zdrowym ochotnikom 300 mg chlorowodorkubupropionu w postaci tabletek o zmodyfikowanym uwalnianiu, maksymalnestężenie w surowicy krwi (C_max) około 160 nanogramów na mililitr obserwowane było po około 5 godzinach. Wartości C_max i AUC hydroskybupropionu są około 3 do 14 razy większe niż odpowiednio wartości C_max i AUC bupropionu. Wartość C_max treohydrobupropionu jest porównywalna z C_maxbupropionu, podczas gdy wartość AUC treohydrobupropionu jest około 5razy większa niż AUC bupropionu. Maksymalne stężenie w osoczu krwihydroksybupropionu osiągane jest po 7 godzinach, podczas gdytreohydrobupropionu i erytrohydrobupropionu osiągane jest po 8godzinach. Wartości C_max i AUC bupropionu i jego aktywnychmetabolitów hydroksybupropionu i treohydrobupropionu wzrastająproporcjonalnie w zakresie dawek 50-200 mg po podaniu pojedynczej dawkii w zakresie dawek 300-450 mg po podawaniu długotrwałym.

Całkowita biodostępność bupropionu nie jest znana; chociaż danedotyczące wydalania z moczem wskazują, że przynajmniej 87% dawkibupropionu jest wchłaniane.

Dystrybucja

Bupropion jest szeroko dystrybuowany, a objętość dystrybucji wynosi około 2000 l.

Wiązanie z białkami osocza dla bupropionu wynosi 84%, dla hydroksybupropionu 77%, a dla treohydrobupropionu 42%. 

Bupropion i jego aktywne metabolity przenikają do mleka kobietkarmiących. Badania przeprowadzone na zwierzętach wskazują, żebupropion i jego aktywne metabolity przechodzą przez barierę krew-mózgi barierę łożyskową.

Badania tomografii pozytronowej u zdrowych ochotników wskazują, żebupropion przenika do ośrodkowego układu nerwowego i wiąże się zprzekaźnikiem zwrotnego wychwytu dopaminy w prążkowiu (około 25%podczas stosowania dawki 150 mg dwa razy na dobę).

Metabolizm

Bupropion jest intensywnie metabolizowany w organizmie człowieka.Zidentyfikowano trzy jego metabolity: hydroksybupropion iaminoalkoholowe izomery - treohydrobupropion i erytrohydrobupropion. Sąone aktywne farmakologicznie i mogą mieć znaczenie kliniczne, ponieważich stężenie w osoczu jest duże lub większe niż stężenie bupropionu.Aktywne metabolity są następnie metabolizowane do postaci nieaktywnych(niektóre z nich nie zostały w pełni scharakteryzowane, ale mogąobejmować sprzężenia) i wydalane z moczem.

Badania in vitro wykazują, że bupropion jest metabolizowanydo głównego aktywnego metabolitu - hydroksybupropionu przede wszystkimprzez izoenzym CYP2B6, podczas gdy izoenzymy CYP1A2, 2A6,2C9, 3A4 i 2E1biorą udział w metabolizmie leku w mniejszym stopniu. W odróżnieniu,powstawanie treohydrobupropionu obejmuje redukcję grupy karbonylowej,ale izoenzymy cytochromu P 450 nie biorą w tym udziału (patrz punkt4.5).

Nie badano potencjalnego działania hamującego treohydrobupropionu i erytrohydrobupropionu na izoenzymy cytochromu P450.

Bupropion i hydroksybupropion są inhibitorami izoenzymu CYP2D6. Wartości K_i wynoszą dla nich odpowiednio 21 i 13,3 mM (patrz punkt 4.5).

Bupropion wykazał indukcję własnego metabolizmu u zwierząt podczasprzedłużonego podawania. Nie znaleziono dowodów na indukcję enzymówprzez bupropion lub hydroksybupropion w grupie ochotników lub pacjentówotrzymujących zalecane dawki bupropionu przez 10 do 45 dni.

Wydalanie

Po doustnym podaniu dawki 200 mg ¹⁴C-bupropionu, 87% i10% dawki radioaktywnej znalazło się odpowiednio w moczu i kale. Częśćdawki bupropionu wydalana w formie niezmienionej stanowiła tylko 0,5%.Powyższe wyniki zgodne są z intensywnością metabolizmu bupropionu.Mniej niż 10% znakowanej ¹⁴C dawki występowało w moczu jako aktywne metabolity.

Średni klirens po doustnym podaniu chlorowodorkubupropionu wynosi około 200 l/h, a średni okres półtrwania bupropionuokoło 20 godzin.

Okres półtrwania hydroksybupropionu wynosi około 20 godzin. Okresypółtrwania treohydrobupropionu i erytrohydrobupropionu są dłuższe(odpowiednio 37 i 33 godziny), a wartości pola pod krzywą (AUC) dlastałego stężenia leku są odpowiednio 8 i 1,6 razy większe niż dlabupropionu. Stałe stężenie bupropionu i jego metabolitów jest osiąganew ciągu 8 dni.

Specjalne grupy pacjentów:

Pacjenci z niewydolnością nerek

Wydalanie głównychaktywnych metabolitów bupropionu może być zmniejszone u pacjentów zniewydolnością nerek. Ograniczone dane dotyczące pacjentów w końcowymstadium niewydolności nerek wskazują, że farmakokinetyka bupropionu niebyła zmieniona, podczas gdy wydalanie głównych aktywnych metabolitówhydroksybupropionu i treohydrobupropionu było zmniejszone powodującokoło 2-3 krotne zwiększenie wartości AUC (patrz punkt 4.4).

Pacjenci z niewydolnością wątroby

Farmakokinetyka bupropionu i jego aktywnych metabolitów nie różnisię statystycznie istotnie pomiędzy pacjentami z łagodną lubumiarkowaną marskością wątroby a zdrowymi ochotnikami, jednakżezaobserwowano występowanie znacznych różnic pomiędzy poszczególnymiosobami (patrz punkt 4.4). U pacjentów z ciężką marskością wątrobywartości stężenia maksymalnego (C_max) i pola pod krzywą(AUC) były istotnie większe (odpowiednie wartości średnio różniły się ookoło odpowiednio 70% i 3 razy) oraz były bardziej zróżnicowane niż wgrupie zdrowych ochotników; dłuższy był również średni okres półtrwania(o około 40%). W przypadku hydroksybupropionu średnia wartość stężeniamaksymalnego była mniejsza (o około 70%), średnie pole pod krzywąwykazywało tendencję zwyżkową (o około 30), średni czas osiągnięciastężenia maksymalnego był dłuższy (o około 20 godzin) i średniewartości okresów półtrwania były dłuższe (o około 4 razy) w porównaniudo zdrowych ochotników. W przypadku treohydrobupropionu ierytrohydrobupropionu średnie C_max wykazywało tendencję zniżkową (o około 30%), średnie AUC było większe (o około 50%), średni T_maxbył dłuższy (o około 20 godzin) i średni okres półtrwania był dłuższy(około dwukrotnie) w porównaniu do wartości u zdrowych ochotników(patrz punkt 4.3).

Pacjenci w podeszłym wieku

W wyniku badań farmakokinetycznych przeprowadzonych u pacjentów wpodeszłym wieku otrzymano bardzo zróżnicowane rezultaty. Badanie zzastosowaniem pojedynczej dawki wykazało, że farmakokinetyka bupropionui jego metabolitów u pacjentów w podeszłym wieku nie różni się odobserwowanej u młodszych pacjentów dorosłych. Doświadczenie klinicznenie wykazało różnic w tolerancji pomiędzy pacjentami w wieku podeszłyma pacjentami młodymi, nie można jednak wykluczyć występowania większejwrażliwości u pacjentów starszych (patrz punkt 4.4).

5.3 PRZEDKLINICZNE DANE O BEZPIECZEŃSTWIE

W badaniach eksperymentalnych przeprowadzonych na zwierzętach zzastosowaniem bupropionu stwierdzono, że lek ten w dawkach kilkakrotniewiększych niż dawki terapeutyczne stosowane u ludzi powodował międzyinnymi następujące objawy zależne od podanej dawki: ataksja i drgawki uszczurów, ogólne osłabienie, drżenia i wymioty u psów oraz zwiększonaśmiertelność u obu gatunków. Z powodu działania indukującego enzymy,które występuje u zwierząt a nie występuje u ludzi, narażenieogólnoustrojowe zwierząt było podobne do narażenia obserwowanego uludzi podczas stosowania maksymalnych zalecanych dawek.

Obserwowane w badaniach na zwierzętach zmiany w wątrobieodzwierciedlały działanie indukcyjne na enzymy wątrobowe. W zakresiedawek klinicznych nie stwierdzono u ludzi działania indukcyjnego najakiekolwiek enzymy co sugeruje, że powyższe obserwacje u zwierzątlaboratoryjnych mają ograniczone znaczenie w ocenie ryzyka stosowaniabupropionu.

Dane dotyczące genotoksyczności wskazują, że bupropion ma słabewłaściwości mutagenne, nie dotyczące jednakże ssaków. Z tego powodu niewystępują obawy o działanie genotoksyczne u człowieka. Badania naszczurach i myszach potwierdzają brak działania rakotwórczego u tychgatunków.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 WYKAZ SUBSTANCJI POMOCNICZYCH

Rdzeń tabletki:

Alkohol poliwinylowy

Glicerolu dibehenian

skład otoczki:

Tusz:

Opacode S-1-17823

szelak (20% estryfikowany), żelaza tlenek czarny (E-172) i amonu wodorotlenek 28%.

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres trwałości

18 miesięcy

6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu, w celu ochrony przed światłem i wilgocią.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Białe, nieprzezroczyste butelki z polietylenu o wysokiej gęstości(HDPE), zawierające pojemnik osuszający z połączeniem węgla/żelukrzemionkowego, zamknięte zamknięciem zabezpieczającym przed dostępemdzieci, które zawiera uszczelniającą membranę.

150 mg: 30 tabletek.

300 mg: 30 tabletek.

6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania

Brak specjalnych wymagań.

7.         PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

GlaxoSmithKline Export Ltd
980 Great West Road
Brentford, Middlesex, TW8 9GS
Wielka Brytania

8.         NUMER(-Y) POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

150 mg 12786

300 mg 12787

9.         DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU / DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

10.04.2007 r.

10.       DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

10.04.2007 r.

WXR/2007/10/17