Od momentu wykrycia działania polegającego na obniżaniu ciśnienia śródczaszkowego (ICP) [1] śpiączka tiopentalowa stosowana jest w leczeniu różnych stanów przebiegających z jego podwyższeniem, takich jak krwotok śródmózgowy, krwotok podpajęczynówkowy, udar niedokrwienny, zapalenie mózgu, stan padaczkowy czy też uraz czaszkowo-mózgowy. Pomimo licznych kontrowersji dotyczących jej skuteczności oraz wielu znanych działań ubocznych, w terapii niedokrwienia, niedotlenienia i obrzęku mózgu stanowi od lat, obok hypotermii, hyperwentylacji, środków osmotycznych i kraniotomii jedną z opcji terapeutycznych. W Europie sedacja przy użyciu barbituranów stosowana jest u mniej niż 2% wszystkich pacjentów wymagających intensywnej opieki medycznej [2], a w celu ochrony mózgu u pacjentów z jego uszkodzeniem śpiączka tiopentalowa wykorzystywana jest w 31% oddziałów intensywnej terapii Wielkiej Brytanii [3].
Mechanizm protekcyjnego działania tiopentalu na mózg nie jest dokładnie znany. Początkowo uważano, że jest to przede wszystkim wynik zmniejszenia metabolizmu komórek mózgu (Cerebral Metabolic Rate - CMR) a zarazem zużycia tlenu (CMRO2) oraz mózgowego przepływu krwi (CBF) [4]. Wraz z jego zmniejszeniem obniża się równocześnie CBF, a w rezultacie ciśnienie śródczaszkowe (ICP).
Obecnie w mechanizmie ochronnego działania tiopentalu upatruje się także zdolność do usuwania wolnych rodników [5], hamowanie syntezy tlenku azotu [6], zapobieganie zjawisku ekscytotoksyczności wywoływanemu przez uwalniający się glutaminian w okresie reperfuzji z zakończeń glutamatergicznych, i pobudzenie receptorów, w szczególności N-metylo-D-asparaginowych (NMDA) [7] i amino-3-hydroksy-5-metylo-4-izoksazo-propionowych (AMPA), oraz oddziaływanie na kanały wapniowe zależne od potencjału (voltage-dependent calcium channels) obecne w komórkach nerwowych. [8].
Choć pewne jest, że tiopental zapewnia jakiś rodzaj zabezpieczenia przed lub po ostrym niedokrwieniu mózgu, stopień tego zabezpieczenia i jego efektywność w stosunku do innych metod, takich jak hypotermia czy hyperwentylacja nie jest dokładnie znana. Ponadto, optymalne dawkowanie, czas podania od momentu wystąpienia incydentu i długość okresu podawania nie zostały dotychczas dokładnie ustalone.
W leczeniu niedokrwienia mózgu czas pomiędzy zachorowaniem a rozpoczęciem śpiączki wydaje się mieć wpływ na przebieg terapii i rokowanie. W badaniach prowadzonych na modelach zwierzęcych całkowita ochrona przed wzrostem ICP obserwowana była jedynie w grupach, u których śpiączkę zastosowano w pierwszych 30 minutach po wystąpieniu niedokrwienia. Wyniki leczenia (mimo wzrostu ICP i deficytów neuropatologicznych) były także lepsze w grupach z podaniem barbituranu do 120 minut niż u nieleczonych. U osób z ostrym udarem niedokrwiennym, które poddano śpiączce tiopentalowej średnio po 2-4 dniach od wystąpienia incydentu niedokrwienia, [9] nie obserwowano korzystnego jej wpływu na przebieg leczenia. Mimo początkowego, krótkotrwałego obniżania podwyższonych wartości ICP nie zapobiegała ona powikłaniom neurologicznym.
W różnych ośrodkach praktykowane są różne sposoby podawania tiopentalu w celu zapewnienia ochrony mózgu [2]. Stosowane są wlewy ustalonych dawek, wlewy zmiennych, modyfikowanych dawek, bolusy w razie potrzeby lub ciągłe infuzje regulowane w zależności od zapisu EEG.
Pojedynczy bolus w celu uzyskania efektu neuroprotekcyjnego, stosowany między innymi przed zabiegami neurochirurgicznymi, nie wydaje się być uzasadniony, jako że supresja CMR zachowana jest jedynie przez 5 do 10 minut, dużo krócej niż długość trwania zabiegów [10]. Jak wcześniej wspomniano, w neuroprotekcji ogromną rolę odgrywa obniżenie CMR, które jest zależne od stosowanej dawki i którego odzwierciedleniem jest postępująca supresja czynności elektrycznej kory mózgu obserwowana w EEG [11]. Uważa się zatem, że dawki barbituranów, w tym tiopentalu przy których uzyskiwany jest zapis wyładowań elektrycznych (burst suppresion) pojawiających się co 5-10 s na linii izoelektrycznej są optymalne dla zapewnienia ochrony mózgu [9] i dalsze ich zwiększanie nie ma już wpływu na zmianę metabolizmu. Dawki tiopentalu odpowiadające za całkowitą supresję zapisu EEG to początkowo infuzja 3-5 mg/kg masy ciała w ciągu 15 minut, a następnie kontynuacja wlewu z szybkością 4-8 mg/kg/h.
Choć brak jest dokładnych badań nad optymalnym czasem stosowania śpiączki, najczęściej prowadzona jest ona średnio przez okres 12-96 godzin, choć w indywidualnych przypadkach czas ten wydłużany jest nawet do 10 dni [9]. Śpiączka stosowana jest do momentu obniżenia wartości ICP i utrzymania ich na stabilnym poziomie przynajmniej przez okres 12 godzin. Niektórzy pacjenci z podwyższonym ICP, nie odpowiadają jednak na terapię tiopentalem, co opisywane było u około 17-27 % chorych, u których stosowano śpiączkę.
Na podstawie prowadzonych w ostatnich latach badań wydaje się, że działanie ochronne tiopentalu na niedokrwione komórki nerwowe może być zwiększone poprzez równoczesne zastosowanie hipotermii. Na hodowlach komórek nerwowych wykazano, że jest ono maksymalne, gdy przy długo utrzymującym się niedotlenieniu stosowany jest roztwór tiopentalu i utrzymywana jest łagodna (32oC) lub głęboka (22oC) hypotermia [12].
Jednym z powodów krytycznego podejścia do śpiączki tiopentalowej są działania uboczne pojawiające się dość często podczas jej stosowania.
Najważniejszym z niech jest obniżenie ciśnienia tętniczego [9]. W prowadzonych badaniach, jego następstwem była niestabilność hemodynamiczna powodująca spadek ciśnienia perfuzyjnego mózgu (CPP) do wartości poniżej 60 mmHg, wymagający podaży leków presyjnych, co wielokrotnie powodowało także wzrost wartości ICP. W ogniskowym uszkodzeniu niedokrwiennym mózgu, w przypadku spadku wartości CPP poniżej 60 mmHg może pojawiać się dodatkowe uszkodzenie tkanki nerwowej otaczającej obszar udaru, niwelując tym samym korzyści wynikające z obniżenia ICP. Mimo, że optymalny poziom CPP w ciężkim udarze półkulowym nie jest znany, dane z literatury wskazują, że nawet wartość 60 mmHg jest dużo za niska by zapewnić odpowiednią perfuzję w tych warunkach.
Wśród zaburzeń czynności narządów przeważa uszkodzenie wątroby (5-87%) oraz nerek (47%), przejawiające się wzrostem aktywności enzymów wątrobowych oraz poziomem kreatyniny [9].
Ze stosowaniem barbituranów wiążą się również zaburzenia elektrolitowe, zarówno pod postacią hypo- jak i hyperkalemii [13]. Hypokalemia w trakcie śpiączki tiopentalowej oporna na suplementację potasem, może przekształcić się w groźną dla życia hyperkalemię z odbicia, po zaprzestaniu wlewu barbituranu.
Terapia dużymi dawkami tiopentalu używanymi do wywołania stanu śpiączki powoduje przedłużone obniżenie aktywności kory mózgu, nawet po zaprzestaniu wlewu tego środka. Długotrwały wlew tiopentalu powoduje podwyższone jego stężenie we krwi i płynie mózgowo-rdzeniowym 6 do 9 dni po jego zaprzestaniu [14]. Zmniejszenie aktywności kory mózgu i przez to opóźnienie poprawy stanu neurologicznego utrzymujące się nawet powyżej tygodnia po zakończeniu wlewu nie powinno być zatem odbierane mylnie jako nieodwracalne funkcjonalne lub strukturalne uszkodzenie mózgu. Po dłuższym okresie czasu w większości przypadków następuje umiarkowana lub znaczna poprawa stanu neurologicznego.
Podczas stosowania śpiączki bardzo często występują powikłania infekcyjne, przede wszystkim dróg oddechowych, które wraz z podwyższoną temperaturą oraz koniecznością stosowania wentylacji z dodatnim końcowowydechowym ciśnieniem wiążą się z podwyższeniem ICP i pogorszeniem rokowania.
Podsumowując, nie można jednoznacznie określić wartości stosowania śpiączki tiopentalowej w ochronie uszkodzonego, niedotlenionego mózgu. Wszystkie opisywane badania, niezależnie od ich rezultatu, prowadzone były w krótkim okresie czasu i skutków działania odległych w czasie nie da się przewidzieć. Nie istnieje żaden złoty środek chroniący mózg przed uszkodzeniem, i dopóki taki nie zostanie poznany, obok innych metod będzie stosowana także śpiączka tiopentalowa.
Mechanizm protekcyjnego działania tiopentalu na mózg nie jest dokładnie znany. Początkowo uważano, że jest to przede wszystkim wynik zmniejszenia metabolizmu komórek mózgu (Cerebral Metabolic Rate - CMR) a zarazem zużycia tlenu (CMRO2) oraz mózgowego przepływu krwi (CBF) [4]. Wraz z jego zmniejszeniem obniża się równocześnie CBF, a w rezultacie ciśnienie śródczaszkowe (ICP).
Obecnie w mechanizmie ochronnego działania tiopentalu upatruje się także zdolność do usuwania wolnych rodników [5], hamowanie syntezy tlenku azotu [6], zapobieganie zjawisku ekscytotoksyczności wywoływanemu przez uwalniający się glutaminian w okresie reperfuzji z zakończeń glutamatergicznych, i pobudzenie receptorów, w szczególności N-metylo-D-asparaginowych (NMDA) [7] i amino-3-hydroksy-5-metylo-4-izoksazo-propionowych (AMPA), oraz oddziaływanie na kanały wapniowe zależne od potencjału (voltage-dependent calcium channels) obecne w komórkach nerwowych. [8].
Choć pewne jest, że tiopental zapewnia jakiś rodzaj zabezpieczenia przed lub po ostrym niedokrwieniu mózgu, stopień tego zabezpieczenia i jego efektywność w stosunku do innych metod, takich jak hypotermia czy hyperwentylacja nie jest dokładnie znana. Ponadto, optymalne dawkowanie, czas podania od momentu wystąpienia incydentu i długość okresu podawania nie zostały dotychczas dokładnie ustalone.
W leczeniu niedokrwienia mózgu czas pomiędzy zachorowaniem a rozpoczęciem śpiączki wydaje się mieć wpływ na przebieg terapii i rokowanie. W badaniach prowadzonych na modelach zwierzęcych całkowita ochrona przed wzrostem ICP obserwowana była jedynie w grupach, u których śpiączkę zastosowano w pierwszych 30 minutach po wystąpieniu niedokrwienia. Wyniki leczenia (mimo wzrostu ICP i deficytów neuropatologicznych) były także lepsze w grupach z podaniem barbituranu do 120 minut niż u nieleczonych. U osób z ostrym udarem niedokrwiennym, które poddano śpiączce tiopentalowej średnio po 2-4 dniach od wystąpienia incydentu niedokrwienia, [9] nie obserwowano korzystnego jej wpływu na przebieg leczenia. Mimo początkowego, krótkotrwałego obniżania podwyższonych wartości ICP nie zapobiegała ona powikłaniom neurologicznym.
W różnych ośrodkach praktykowane są różne sposoby podawania tiopentalu w celu zapewnienia ochrony mózgu [2]. Stosowane są wlewy ustalonych dawek, wlewy zmiennych, modyfikowanych dawek, bolusy w razie potrzeby lub ciągłe infuzje regulowane w zależności od zapisu EEG.
Pojedynczy bolus w celu uzyskania efektu neuroprotekcyjnego, stosowany między innymi przed zabiegami neurochirurgicznymi, nie wydaje się być uzasadniony, jako że supresja CMR zachowana jest jedynie przez 5 do 10 minut, dużo krócej niż długość trwania zabiegów [10]. Jak wcześniej wspomniano, w neuroprotekcji ogromną rolę odgrywa obniżenie CMR, które jest zależne od stosowanej dawki i którego odzwierciedleniem jest postępująca supresja czynności elektrycznej kory mózgu obserwowana w EEG [11]. Uważa się zatem, że dawki barbituranów, w tym tiopentalu przy których uzyskiwany jest zapis wyładowań elektrycznych (burst suppresion) pojawiających się co 5-10 s na linii izoelektrycznej są optymalne dla zapewnienia ochrony mózgu [9] i dalsze ich zwiększanie nie ma już wpływu na zmianę metabolizmu. Dawki tiopentalu odpowiadające za całkowitą supresję zapisu EEG to początkowo infuzja 3-5 mg/kg masy ciała w ciągu 15 minut, a następnie kontynuacja wlewu z szybkością 4-8 mg/kg/h.
Choć brak jest dokładnych badań nad optymalnym czasem stosowania śpiączki, najczęściej prowadzona jest ona średnio przez okres 12-96 godzin, choć w indywidualnych przypadkach czas ten wydłużany jest nawet do 10 dni [9]. Śpiączka stosowana jest do momentu obniżenia wartości ICP i utrzymania ich na stabilnym poziomie przynajmniej przez okres 12 godzin. Niektórzy pacjenci z podwyższonym ICP, nie odpowiadają jednak na terapię tiopentalem, co opisywane było u około 17-27 % chorych, u których stosowano śpiączkę.
Na podstawie prowadzonych w ostatnich latach badań wydaje się, że działanie ochronne tiopentalu na niedokrwione komórki nerwowe może być zwiększone poprzez równoczesne zastosowanie hipotermii. Na hodowlach komórek nerwowych wykazano, że jest ono maksymalne, gdy przy długo utrzymującym się niedotlenieniu stosowany jest roztwór tiopentalu i utrzymywana jest łagodna (32oC) lub głęboka (22oC) hypotermia [12].
Jednym z powodów krytycznego podejścia do śpiączki tiopentalowej są działania uboczne pojawiające się dość często podczas jej stosowania.
Najważniejszym z niech jest obniżenie ciśnienia tętniczego [9]. W prowadzonych badaniach, jego następstwem była niestabilność hemodynamiczna powodująca spadek ciśnienia perfuzyjnego mózgu (CPP) do wartości poniżej 60 mmHg, wymagający podaży leków presyjnych, co wielokrotnie powodowało także wzrost wartości ICP. W ogniskowym uszkodzeniu niedokrwiennym mózgu, w przypadku spadku wartości CPP poniżej 60 mmHg może pojawiać się dodatkowe uszkodzenie tkanki nerwowej otaczającej obszar udaru, niwelując tym samym korzyści wynikające z obniżenia ICP. Mimo, że optymalny poziom CPP w ciężkim udarze półkulowym nie jest znany, dane z literatury wskazują, że nawet wartość 60 mmHg jest dużo za niska by zapewnić odpowiednią perfuzję w tych warunkach.
Wśród zaburzeń czynności narządów przeważa uszkodzenie wątroby (5-87%) oraz nerek (47%), przejawiające się wzrostem aktywności enzymów wątrobowych oraz poziomem kreatyniny [9].
Ze stosowaniem barbituranów wiążą się również zaburzenia elektrolitowe, zarówno pod postacią hypo- jak i hyperkalemii [13]. Hypokalemia w trakcie śpiączki tiopentalowej oporna na suplementację potasem, może przekształcić się w groźną dla życia hyperkalemię z odbicia, po zaprzestaniu wlewu barbituranu.
Terapia dużymi dawkami tiopentalu używanymi do wywołania stanu śpiączki powoduje przedłużone obniżenie aktywności kory mózgu, nawet po zaprzestaniu wlewu tego środka. Długotrwały wlew tiopentalu powoduje podwyższone jego stężenie we krwi i płynie mózgowo-rdzeniowym 6 do 9 dni po jego zaprzestaniu [14]. Zmniejszenie aktywności kory mózgu i przez to opóźnienie poprawy stanu neurologicznego utrzymujące się nawet powyżej tygodnia po zakończeniu wlewu nie powinno być zatem odbierane mylnie jako nieodwracalne funkcjonalne lub strukturalne uszkodzenie mózgu. Po dłuższym okresie czasu w większości przypadków następuje umiarkowana lub znaczna poprawa stanu neurologicznego.
Podczas stosowania śpiączki bardzo często występują powikłania infekcyjne, przede wszystkim dróg oddechowych, które wraz z podwyższoną temperaturą oraz koniecznością stosowania wentylacji z dodatnim końcowowydechowym ciśnieniem wiążą się z podwyższeniem ICP i pogorszeniem rokowania.
Podsumowując, nie można jednoznacznie określić wartości stosowania śpiączki tiopentalowej w ochronie uszkodzonego, niedotlenionego mózgu. Wszystkie opisywane badania, niezależnie od ich rezultatu, prowadzone były w krótkim okresie czasu i skutków działania odległych w czasie nie da się przewidzieć. Nie istnieje żaden złoty środek chroniący mózg przed uszkodzeniem, i dopóki taki nie zostanie poznany, obok innych metod będzie stosowana także śpiączka tiopentalowa.
Autor opracowania: lek. Magdalena Targosz-Gajniak
Recenzenci: dr n.med. Ewa Krzystanek
Źródło tekstu: 1) Horseley JS. The intracranial pressure during barbital narcosis. Lancet 1937;1:141-143.2) Soliman HM, Melot C, Vincent JL. Sedative and analgesic practice in the intensive care unit: the results of a European survey. Br J Anaesth. 2001 Aug;87(2):186-
