Omówienie artykułu M.,S. Keshavan, G. Berger, R., B. Zipursky i in. Neurobiology of early psychosis. British Journal of Psychiatry, 2005, 187 (suppl. 48), 8-18.

Badania neurobiologiczne umożliwiają poznanie patofizjologii wczesnych psychoz. Omawiany artykuł prezentuje przegląd dostępnych danych na temat biologicznych podstaw wczesnego występowania psychozy. Wiadomo, że strukturalne zmiany w mózgu są obecne już we wczesnym etapie psychozy i poznanie tych zmian zwłaszcza w krytycznej fazie prodromalnej, w czasie przejścia w aktywna psychozę oraz we wczesnym stadium choroby ma decydujące znaczenie dla dalszych badań nad strategiami interwencji prewencyjnych.

Pomimo niemal stulecia badań nad schizofrenią, patofizjologia psychoz pozostaje nadal niejasna. Obserwacje neurobiologii schizofrenii i pokrewnych psychoz opierają się głównie na badaniach pośmiertnych starszych osób chorujących chronicznie na schizofrenię lub na badaniach neuroobrazowania u pacjentów ze schizofrenią przyjmujących leki. Wyniki tych badań są ograniczone potencjalnym wpływem wieku, przewlekłą chorobą i leczenia farmakologicznego.
Badania osób we wczesnych fazach schizofrenii pozwalają na wyjaśnienie efektu pierwotnego procesu chorobowego. Warto pamiętać, że jedynie połowa pacjentów z wczesną psychozą rozwinie chroniczną formę schizofrenii ze słabym poziomem funkcjonowania i dużym osłabieniem funkcjonowania poznawczego. Również nie u każdej osoby posiadającej cechy prodromalnej fazy choroby, rozwinie się zaburzenie psychotyczne. Badania nad prodromalną i wczesną fazą zaburzeń psychotycznych umożliwiają wyjaśnienie mechanizmów neurobiologicznych odpowiedzialnych za przejście od formy prodromalnej do schizofrenii lub innych zaburzeń psychotycznych. Ostatnie badania dowodzą, że u ponad jednej trzeciej nie leczonych pacjentów, u których występują objawy fazy prodromalnej, rozwinie się schizofrenia lub inne zaburzenie psychotyczne. Badania nad pacjentami ze średnio wysokim ryzykiem schizofrenii i we wczesnej fazie choroby są kluczowe dla stworzenia działań prewencyjnych i wczesnych interwencji.
Tradycyjny model wyjaśniający powstawanie psychozy uważa, że zmiany w funkcjonowaniu mózgu odpowiedzialne za wystąpienie choroby powstają już w płodowym okresie rozwoju mózgu. Kolejny model wyjaśniający uważa nadmierny zanik synaps i dendrytów w okresie poprzedzającym wystąpienie choroby, za potencjalny patofizjologiczny mechanizm podtrzymujący wystąpienie psychozy w okresie dojrzewania i wczesnej dorosłości. Z kolei inne podejście uwzględnia ponadto wpływy środowiskowe, takie jak używanie narkotyków lub stres psychospołeczny, w powstawaniu psychozy. Badania neurologiczne nad wczesnymi psychozami mogą zbadać przewidywania stworzone przez te pozornie przeciwstawne modele.

Neuroobrazowanie strukturalnych zmian w mózgu

Przez ostanie ćwierćwiecze tomografia komputerowa (TC) i obrazowanie przy użyciu rezonansu magnetycznego (MRI) pozwoliły scharakteryzować anomalie w strukturze mózgu u pacjentów chorujących na schizofrenię i wzmocniła pogląd na to, że schizofrenia jest w zasadzie chorobą centralnego układu nerwowego. Świadczą o tym między innymi takie zmiany w strukturze mózgu, jak: wzrost wielkości komór, zmniejszenie rozmiaru szarej substancji mózgowej i mniejszy rozmiar hipokampa. Powstało zatem pytanie, czy zmiany te tworzą się wraz z rozwojem choroby, czy zależą od wieku chorego, a może występują już wcześniej w rozwoju?
Badania Hulshoff Pol z użyciem MRI nad wielkością szarej substancji u osób dorosłych chorujących na schizofrenię wykazały istotną zależność między wiekiem pacjenta, a wielkością szarej substancji, w której obserwowano szybszy ubytek. Z kolei Velakoulis pokazał, że czas trwania choroby wiązał się z redukcją szarej substancji mózgowej w prawym środkowym płacie skroniowym i środkowym obszarze móżdżku oraz dwustronnie w przedniej obręczy. Badania u osób z pierwszym epizodem schizofrenii przynoszą dowody na to, że istnieją różnice między chorymi, a zdrowymi osobami w zakresie budowy mózgu, jednak zmiany te są mniejsze, gdy porówna się je z osobami chorującymi chronicznie. Wynik ten może świadczyć o tym, że anomalie w strukturze mózgu zwiększają się wraz z dłuższym czasem trwania psychozy. Równoległe wyjaśnienie jest takie, że bardziej wyraźne różnice w mózgach występujące wcześnie w rozwoju choroby mogą sprawiać, że pacjenci będą znajdować się w grupie osób chorujących przewlekle.
Podłużne badania nad osobami z pierwszym epizodem schizofrenii przynoszą sprzeczne rezultaty. Wykazano między innymi, że u pacjentów z pierwszym epizodem występuje bardziej wyraźnie zmniejszony lewy płat czołowy, niż u pacjentów leczonych już wcześniej z psychozy oraz większe ubytki dwustronne w tkance płatów skroniowych. Omawiane zmiany w płatach skroniowych i czołowych są wysoko skorelowane z większymi dawkami leków przeciw-psychotycznych u pacjentów z pierwszym epizodem, ale nie u pacjentów leczonych wcześniej. Badania podłużne Wooda pacjentów z pierwszym epizodem psychozy i z ugruntowaną schizofrenią wskazywały na istotną redukcję w wielkości całego mózgu, które były najbardziej widoczne we wczesnej fazie choroby, stwierdzono też większe ubytki w okresie 4 lat. Taka redukcja wielkości całego mózgu jest tłumaczona większą utratą szarej substancji w grzbietowych przedczołowych i ciemieniowych regionach korowych. Kolejne badania również przyniosły dowody na zmniejszenie szarej substancji i wzrost wielkości bocznej komory u pacjentów z pierwszym epizodem. Związek między czasem trwania choroby, a dawkami leków nie został uzyskany u pacjentów chorujących chronicznie, co może sugerować efekt odbicia. Stosowanie leków przeciw-psychotycznych nie wyjaśnia również wszystkich zmian strukturalnych w mózgu zaobserwowanych w schizofrenii. Na przykład zmiany w wielkości komór mózgowych zostały zaobserwowane u chorych na schizofrenię, którzy nie leczyli się, a także u zdrowych członków ich rodzin.
Zmniejszanie się przestrzeni wewnątrzczaszkowej zaobserwowane u chorych na schizofrenię i zdrowych bliźniąt jednojajowych wskazuje na to, że ryzyko genetyczne przyczynia się do ekspresji anomalii w mózgu występujących w schizofrenii. Ponadto istnienie zmian w mózgu w pierwszych epizodach choroby nie oznacza, że anomalie występują od urodzenia. Jest możliwe, że te obserwowalne zmiany w mózgu ewoluują w czasie i wywołują kliniczne pogorszenie fazy prodromalnej. Wiadomo, że osoby znajdujące się w ryzyku wystąpienia schizofrenii mają mniejszej wielkości prawy obszar hipokampa i ciała migdałowatego. Przeprowadzone badania podłużne dowodzą, że osoby znajdujące się w ryzyku zachorowania na schizofrenię i prezentujące objawy psychotyczne, wykazują większe zamiany w mózgu w ciągu 2 lat obserwacji, niż osoby znajdujące się w zasięgu ryzyka, lecz nie prezentujące psychotycznych symptomów. Kolejne badanie prowadzone w Melbourne nad pacjentami z grupy wysokiego ryzyka pokazały, że osoby u których z czasem wystąpiła psychoza posiadały mniejszą ilość szarej substancji w prawej środkowej części skroniowej, bocznej skroniowej oraz dolnej czołowej korze oraz obustronnie w korze obręczy. Zmniejszenie ilości szarej substancji mózgowej było bardziej wyraźne u osób, u których rozwinęła się psychoza, co sugeruje, że w mózgu zachodzi aktywny proces choroby.

Badania nad zmianami poznawczymi w przebiegu psychozy

Badania nad funkcjonowaniem poznawczym osób chorujących przewlekle na schizofrenię oraz osób z pierwszym epizodem wskazują na osłabienie funkcji wykonawczych, uwagi oraz pamięci. Wielkość tych problemów może zależeć od tego, jaki zakres funkcjonowania poznawczego jest badany przez dany test i być może różne dziedziny funkcjonowania poznawczego ulegają uszkodzeniu w odmiennym stopniu. Niektóre badania wskazują na to, że mimo ogólnego deficytu w myśleniu, dysfunkcji ulega szczególnie zapamiętywanie i uczenie się. Badania Saykin i Bilder wykazały niedomaganie w zakresie pamięci słuchowej i uczenia się, dowodząc tym samym istnienia zróżnicowanego uszkodzenia procesów poznawczych.
Wiele badań wskazuje również na to, że strukturalne zmiany w mózgu są raczej stabilne w czasie, a niewiele świadczy o ich wzrastaniu. O ile porównanie pacjentów z pierwszym epizodem z pacjentami chorującymi chronicznie pokazuje osłabienie procesów myślenia, o tyle badania podłużne opisują niewielką zmianę w czasie następującym po pierwszym epizodzie. Badania meta-analizy pamięci przynoszą dowody na niewielką różnicę w efekcie wielkości zmian w zakresie funkcjonowania pamięci między osobami chorującymi od niedawna, a osobami chorującymi przewlekle. Badania podłużne potwierdzają twierdzenie, że dość rozległe deficyty poznawcze są obecne od pierwszego epizodu psychozy i prawdopodobnie wykazują się stabilnością oraz trwałością. Dysfunkcja procesów poznawczych wydaje się być względnie niezależna od poziomu klinicznych symptomów. Autorzy omawianego artykułu sugerują, że w tym kontekście termin „pierwszy epizod” staje się mało rzetelny, gdyż używany był do określania stosunkowo długiego okresu czasu. Autorzy apelują o ostrożność w trafnym definiowaniu terminu „pierwszy epizod”, by pokazać, że aktywne zmiany zachodzą w najwcześniejszej fazie choroby. Jako przykład mogą służyć rezultaty badania, w którym pacjenci z pierwszym epizodem psychozy nie wykazywali osłabienia funkcjonowania pamięci, w porównaniu z poważnym uszkodzeniem funkcji poznawczych u pacjentów chorujących chronicznie. Sugeruje to możliwość istnienia różnic w osłabieniu funkcji poznawczych w przebiegu procesu choroby, gdzie niektóre dysfunkcje pojawiają się na jej początku, a inne powstają w miarę rozwijania się przewlekłej psychozy.

Podsumowanie

Rozwój technologii neuroobrazowania pozwala obecnie na zbadanie neurobiologii psychoz w najdrobniejszych szczegółach. Wczesne etapy schizofrenii są związane z pogorszającymi się zmianami w strukturze i funkcjonowaniu mózgu. Badacze podkreślają też rolę długoterminowych badań nad osobami znajdującymi się w zasięgu średniego ryzyka wystąpienia schizofrenii, by poznać biologiczne czynniki warunkujące przejście w zaburzenie psychotyczne. Rozpoznanie biologicznego procesu może pomóc wynaleźć leki specyficzne dla danej fazy zaburzenia, które umożliwią ochronę pacjenta przed postępowaniem choroby. Ponadto obserwacje krewnych pacjentów chorujących na psychozę mogą pomóc w lepszym zdefiniowaniu tych chorób oraz naświetlić genetyczną wrażliwość na zachorowanie, odpowiedź na leczenie i jego rezultaty.