Mukowiscydoza (cystic fibrosis)  (dawna nazwa – zwłóknienie torbielowate) jest genetycznie uwarunkowaną chorobą, występującą u wszystkich grup etnicznych. W rasie kaukaskiej jest najczęstszą letalną, dziedziczną chorobą, która dziedziczona jest w sposób autosomalny, recesywny. Około 1 na 25 osób jest heterozygotycznym nosicielem zmutowanego allelu, przy czym manifestacja kliniczna choroby dotyczy 1 na 2500 urodzonych noworodków. Na świecie ocenia się liczbę rozpoznanych przypadków mukowiscydozy na około 50000. 

Choroba jest wywołana mutacją pojedynczego genu zlokalizowanego na chromosomie 7, który koduje białko CFTR (Cystic Fibrosis Conductance Regulator). Białko to jest związanym z błoną komórkową,  zależnym od cAMP kanałem chlorkowym, który jednocześnie reguluje funkcję innych kanałów jonowych. Dotychczas opisano ponad 800 mutacji, jednak najczęściej występuje delecja fenyloalaniny w pozycji 508, która jest obecna u około 66% pacjentów z mukowiscydozą na całym świecie (w Polsce u około 56%). Mutacja genu CFTR zaburza nabłonkowy transport jonów i wody głównie w komórkach układu oddechowego, pokarmowego i rozrodczego. W drogach oddechowych zmniejszone wydzielanie chlorków i wody prowadzi do nieprawidłowej sekrecji i oczyszczania śluzowo-rzęskowego.

Najwcześniejsze objawy mukowiscydozy manifestują się pod postacią nawracających infekcji dróg oddechowych, które mogą występować już w okresie noworodkowym i wczesnoniemowlęcym. Infekcje płuc odgrywają zasadniczą rolę w ocenie zachorowalności i śmiertelności i prowadzą do przedwczesnej śmierci u około 90% pacjentów. Rozwój zaburzeń w obrębie tkanki płucnej jest specyficzny tylko dla mukowiscydozy i charakteryzuje się przewlekłą infekcją z postępującym uszkodzeniem tkanki płucnej.

MUKOWISCYDOZA I ZAKAŻENIA OPORTUNISTYCZNE

Pseudomonas aeruginosa jest Gram-ujemną bakterią, która powoduje wystąpienie oportunistycznych zakażeń u pacjentów  z mukowiscydozą. Jest najczęstszym patogenem izolowanym z plwociny lub popłuczyn oskrzelowych u pacjentów we wszystkich grupach wiekowych. U wielu dzieci rozwój przewlekłej infekcji tą bakterią może nastąpić już w pierwszych latach życia. Według danych epidemiologicznych Światowej Fundacji Mukowiscydozy (Cystic Fibrosis Foundation) w Stanach Zjednoczonych, w których zarejestrowanych jest ponad 20000 pacjentów z mukowiscydozą, u ponad 29%  dzieci w wieku od 2-5 lat i 80% dorosłych w wieku 26-30 lat obecne jest zakażenie Pseudomonas aeruginosa. Podobna częstość dotyczy krajów europejskich. Całkowita częstość zakażenie tą bakterią w populacji pacjentów z mukowiscydozą wynosi około 8%.

Badania epidemiologiczne pacjentów z mukowiscydozą wskazują, że do zakażenia może dojść przez kontakt bezpośredni z innym pacjentem lub przez kontakt z zakażonymi przedmiotami. Ośrodki prowadzące pacjentów z mukowiscydozą dzielą pacjentów na zakażonych Pseudomonas aeruginosa i pacjentów bez zakażenia. Szczególnie istotne jest przerwanie rozprzestrzeniania się zakażenia tą bakterią wśród pacjentów poprzez nebulizatory, sprzęt medyczny, toalety, sprzęt dentystyczny.

Największy problem obecności tej bakterii w drogach oddechowych pacjentów w mukowiscydozą  dotyczy znamiennego spadku sprawności wentylacyjnej płuc w zależności od czasu trwania kolonizacji Pseudomonas aeruginosa, szczególnie dotyczy to szczepu śluzowego. Nosiciele szczepu nieśluzowego Pseudomonas aeruginosa nawet przez wiele  lat mogą nie mieć objawów utraty funkcji układu oddechowego. 

KRYTERIA ROZPOZNAWANIA MUKOWISCYDOZY

Mukowiscydozę można podejrzewać w przypadku stwierdzenia:

1) jednego lub więcej objawów klinicznych występujących w chorobie

2) obciążającego wywiadu rodzinnego (rodzeństwo chore na mukowiscydozę) lub

3) dodatniego testu przesiewowego noworodków w kierunku mukowiscydozy

Wstępne rozpoznanie należy potwierdzić wykonaniem badań wykrywających dysfunkcję genu CFTR, do których zaliczamy:

1) test potowy, wykonany dwukrotnie, oceniający stężenie chlorków w pocie metodą jontoforezy pilokarpinowej, które w przypadku pacjenta z mukowiscydozą wynosi przynajmniej 60 mmol/l  (wyniki wątpliwe to zakres od 40 do 60 mmol/l, poniżej 40 mmol/l – wynik prawidłowy).

Pewną trudność stanowią wyniki fałszywie ujemne, które mogą być związane z:

- nieprawidłową techniką badania (niedokładne osuszenie skóry przed zbiórką potu, błędy w ważeniu i elucji potu)
- zmniejszoną potliwością, szczególnie u noworodków i dzieci z obrzękami i hipoproteinemią,
- niedostatecznym nawodnienieniem dziecka – konieczne jest uzyskanie około 100 mg potu w ciągu 30-minutowej zbiórki

2) wykrycie mutacji w genie CFTR w obu allelach (nie stwierdzenie mutacji w obu allelach lub wykrycie tylko jednej nie wyklucza rozpoznania ze względu na heterogenność mutacji – opisanych jest ponad 800, a standardowo wykonuje się badanie 14 mutacji – wykonanie sekwencjonowania całego genu CFTR w poszukiwaniu wszystkich mutacji jest bardzo kosztowne i wykonywane tylko dla celów naukowych )

3) wysokie wartości przezbłonowej różnicy potencjałów śluzówki nosa – metoda została opisana w 1990 roku przez Altona. Za prawidłowe uważa się wartości wyższe od  -30mV, u pacjentów z mukowiscydozą są to najczęściej wyniki poniżej -40 mV

Rozpoznanie mukowiscydozy opiera się na stwierdzenie objawów klinicznych charakterystycznych dla tej choroby i potwierdzenia jej testami diagnostycznymi.

Objawy kliniczne upoważniające do wykonania diagnostyki w kierunku mukowiscydozy:

Objawy ze strony układu oddechowego

- przewlekły i napadowy kaszel

- nawracające i przewlekłe zapalenia płuc, zapalenia oskrzelików, obturacyjne zapalenia oskrzeli

- krwioplucie

- przewlekłe zakażenie Pseudomonas aeruginosa i/lub Staphylococcus aureus

- zmiany w obrazie RTG klatki piersiowej : nawracająca niedodma, rozedma, rozstrzenia oskrzeli

- polipy nosa

- przewlekłe zapalenie zatok obocznych nosa

Objawy ze strony układu pokarmowego

- niedrożność smółkowa lub jej ekwiwalenty

- zespół czopa smółkowego

- przedłużająca się żółtaczka noworodków

- cuchnące, obfite, tłuszczowe stolce

- objawy zespołu złego wchłaniania

- wypadanie śluzówki odbytnicy

- marskość żółciowa wątroby

- kamica żółciowa w dzieci

- nawracające zapalenia trzustki u dzieci

- niedrożność jelit w okresie płodowym

Inne objawy

- mukowiscydoza w rodzinie

- niedobór masy ciała i wzrostu

- „słony pot”

- palce pałeczkowate

- odwodnienie hiponatremiczne i zasadowica hipochloremiczna o niejasnej etiologii

- nawracające obrzęki ślinianek przyusznych

- acrodermatitis enteropathica

- hipoprotrombinemia po okresie noworodkowym

- inne niedobory witamin rozpuszczalnych w tłuszczach

- azoospermia lub oligospermia

Kliniczne podejrzenie mukowiscydozy, szczególnie u noworodków i dzieci w ciężkim stanie ogólnym jest wskazaniem do pobrania i zabezpieczenia materiału do badania molekularnego.

Dla celów badań przesiewowych u noworodków stosuje się oznaczanie radioimmunologiczne trypsyny we krwi. U noworodków z mukowiscydozą poziom trypsyny we krwi jest kilkakrotnie wyższy niż u dzieci zdrowych. Wysokie poziomy trypsyny utrzymują się w pierwszym roku życia, potem stopniowo zmniejszają się wraz z upośledzeniem czynności zewnątrzwydzielniczej trzustki.

ZASADY OPIEKI AMBULATORYNJE NAD PACJENTEM Z MUKOWISCYDOZĄ (według doświadczeń Instytutu Matki i Dziecka w Warszawie)

I. Badanie bilansowe 1 raz w roku:

1. pomiary antropometryczne z oceną w siatkach centylowych

2. spirometria u pacjentów powyżej 6 roku życia szczególnie z oceną zmian w zakresie FEV₁, FVC i MEF _50, u młodszych pacjentów ewentualna ocena PEF za pomocą pikflometru

3. zdjęcie RTG klatki piersiowej – jeżeli nie było wykonywane w ciągu ostatnich 6 miesięcy; ocena porównawcza ewentualnej ewolucji zmian patologicznych

4. badanie bakteriologicze plwociny; jeśli dziecko nie odkrztusza plwiciny dopuszczalne jest wykonanie badania wymazu z gardła, najlepiej po drenażu oskrzeli. Badanie takie powinno się wykonywać co 3 miesiące

5. USG jamy brzusznej – z dokładną oceną przepływów przez naczynia wątrobowe i oceną obrazu trzustki

6. badania laboratoryjne moczu i krwi (morfologia, OB., jonogram, stężenie mocznika, kreatyniny, glukozy, proteinogram, antygen HbS i ewentualnie markery zakażenia wątroby, lipidogram, stężenie witamin rozpuszczalnych w tłuszczach – A i E, układ krzepnięcia)

7. pulsoksymetria lub gazometria

8. ocena kliniczna według punktacji Shwachmanna i Kulczyckiego – dotyczy oceny stopnia zaawansowania choroby – zmniejszająca się liczba punktów świadczy o nasileniu się choroby

9. badanie laryngologiczne – z ewentualną tomografia komputerową w przypadku stwierdzenia polipów lub przewlekłego zapalenia zatok

II. W przypadku ciężkiego przebiegu choroby lub pojawiających się powikłań wizyty powinno się wykonywać co 3 miesiące

III. Porady dietetyczne, rehabilitacyjne i psychologiczne zarówno dla pacjentów jak i ich rodziców

IV. Porady genetyczne przy planowaniu następnego dziecka

V. Współpraca rodziców z Fundacją MATIO i Towarzystwem do Walki z Mukowiscydozą

Literatura:

1) "Pediatria" Górnicki B., Dębiec B., Baszczyński J. PZWL, Warszawa 1995

2) "Zasady rozpoznawania i leczenia mukowiscydozy" Stanowisko Polskiej Grupy Roboczej Mukowiscydozy przy Zarządzie Głównym PTP. Standardy Medyczne 2002, 4 (suplement), 138-146.