Mechanizmy powstawania lekooporności w chorobach kobiecych. - FOZIK.pl - Portal dla kobiety o zdrowiu i stylu życia

Wprowadzenie do leczenia antybiotyków i chemioterapeutyków oraz kolejne lata powszechnego ich stosowania, spowodowało powstanie zjawiska oporności drobnoustrojów na leki. Przyczyny narastania lekooporności bakterii są wielorakie. Przez wiele lat nadużywano antybiotyków w terapii i profilaktyce, stosowano je w zootechnice jako dodatek paszowy i jako środek ochrony roślin, a w przemyśle spożywczym jako czynnik konserwujący. Połączenie z selekcji antybiotykoopornych bakterii oraz wzrostu liczby osób z obniżoną odpornością (wzrastająca liczba pacjentów w bardzo podeszłym wieku oraz problem niedojrzałości układu immunologicznego u coraz mniejszych urodzonych wcześniaków) doprowadziło do narastania oporności bakterii. Szerokie i czasami nieracjonalne stosowanie antybiotyków, bez wcześniejszego wykrycia czynnika etiologicznego i sprawdzenia jego wrażliwości na chemioteraputyki, wywiera niekorzystny wpływ na układ immunologiczny pacjenta, prowadzi także do eliminacji flory fizjologicznej i często kończy się niepowodzeniem terapii. Stosowanie terapii wieloantybiotykowych, szczególnie w przypadku osób z upośledzoną odpornością, doprowadziło do szybkiej selekcji szczepów wieloopornych wytwarzających nowe odmiany b-laktamaz o rozszerzonym profilu substratowym (ESbL) oraz b-laktamaz indukowanych (IβL).

Stwierdzenie wytwarzania b-laktamaz o rozszerzonym profilu substratowym oznacza zawsze oporność na wszystkie cefalosporyny oraz monobaktamy, a coraz częściej nieskuteczne wobec tych enzymów są penicyliny z inhibitorami.

Mechanizmy lekooporności komórki bakteryjnej, które mają swoje podłoże w zjawiskach genetycznych takich jak mutacja, transformacja, transdukcja, koniugacja i transpozycja sprowadzają się do szeregu różnych procesów:

Włączania antybiotyku w taki proces metaboliczny, że końcowy produkt jest całkowicie nieaktywny w stosunku do bakterii lub jest wiązany przez białko, które go inaktywuje. Przykładem jest synteza peptydoglikanów (PBPs - penicillin binding proteins) o niskim powinowactwie do penicylin przez Enterococcus faecalis oraz metycylinooporne szczepy Staphylococcus aureus odpowiedzialne za dużą część zakażeń szpitalnych.
Wytwarzanie enzymu, który posiada właściwości inaktywacji antybiotyku - na tej drodze b-laktamazy uszkadzają wiązania amidowe pierścienia b-laktamowego penicylin i cefalosporyn, nukleotydylotransferazy modyfikują aminoglikozydy, a patogenne szczepy bakterii rodzaju Enteroccocus modyfikują prekursory peptydoglikanu co zmniejsza powinowactwo do antybiotyków glikopeptydowych m.in. wankomycyny (VRE – vancomycin-resistant enterococci).
Synteza białek o niskim powinowactwie do antybiotyku, która zwykle jest następstwem mutacji. Przykładem jest zmiana w strukturze gyrazy DNA odpowiedzialna za nieskuteczność fluorochinolonów.
Zaburzeniu barier przepuszczalności poprzez zamknięcie lub zmniejszenie białkowych kanałów porynowych, przez które antybiotyki wnikają do wnętrza komórki. Ten charakterystyczny dla bakterii Gram-ujemnych mechanizm oporności opisano także dla szczepów E.coli.
Zdolność aktywnego wydalania antybiotyku poza komórkę bakteryjną dotyczy tetracyklin i może być uwarunkowana plazmidowo.

Procesy te dotyczą lekooporności nabytej tzn. dotyczącej szczepów uprzednio wrażliwych na dany antybiotyk. Oporność naturalna, która wynika z niezdolności antybiotyku do przeniknięcia ściany komórkowej bakterii lub braku szlaków metabolicznych, które dany antybiotyk miałby zaburzać, dotyczy tylko niektórych gatunków bakterii i jest ograniczona do określonych antybiotyków. Przykładem są naturalnie oporne na wankomycynę pałeczki Gram-ujemne, których skomplikowana budowa ściany komórkowej uniemożliwia penetrację antybiotyku do wnętrza komórki bakteryjnej oraz wchodzące w skład flory przewodu pokarmowego szczepy Enterococcus naturalnie oporne na aminoglikozydy i wiele innych grup antybiotyków. Inny mechanizm wytwarzania oporności polega na przeniesieniu materiału genetycznego na inne komórki bakteryjne przez pozachromosomalne struktury genetyczne – plazmidy oraz zdolne do samodzielnego przemieszczania się transpozony. Nie tylko patogenne bakterie, ale także bytująca w organizmie człowieka flora komensalna może być rezerwuarem plazmidów zdolnych do przenoszenia genów oporności. Wykazano, że proces ten zachodzi wśród bakterii kolonizujących jelito oraz pochwę.

Plazmidy odpowiedzialne za nabywanie oporności określono mianem plazmidów R, a oporność przez nie wywołana to lekooporność zakaźna. Plazmidowo warunkowana oporność na cefalosporyny III generacji i wankomycynę jawi się jako poważne zagrożenie. Wprowadzenie do leczenia inhibitorów b-laktamaz rozwiązało problem enzymatycznej oporności tylko przejściowo – niektóre szczepy bakterii zaczęły inaktywować inhibitor lub w wyniku mutacji wytwarzać taką ilość enzymu, która potrafi przełamać barierę tworzoną przez inhibitor. Zdolności adaptacyjne niektórych bakterii prowadzące do powstawania szczepów opornych okazały się tak duże, że ich przyrost wyprzedza znacznie możliwości wyprodukowania nowych, skutecznych środków bakteriobójczych i bakteriostatycznych.

Przykłady z piśmiennictwa dowodzą, że odsetek szczepów bakteryjnych opornych na tetracykliny czy penicylinę sięga 80%. Na trudności w zwalczaniu infekcji bakteryjnych mają także wpływ procesy zachodzące w otaczających tkankach np. zwłóknienie, rozrost i przerost tkanki łącznej oraz metaplazja nabłonka - bariera, która wówczas powstaje, utrudnia przenikanie do miejsca zmienionego zapalnie antybiotykom najczęściej stosowanym doustnie lub parenteralnie. Dlatego często drobnoustroje, które wykazują znaczną wrażliwość na dany antybiotyk in vitro są przyczyną przewlekłych zapaleń, ponieważ w warunkach in vivo dany antybiotyk okazuje się nieskuteczny. Zjawisko oporności nie dotyczy jedynie patogennych, egzogennych drobnoustrojów. Bytujące w organizmie człowieka bakterie warunkowo chorobotwórcze mogą również być oporne na wiele stosowanych antybiotyków. Przykładem mogą być pałeczki E.coli wytwarzające b-laktamazy o rozszerzonym profilu substratowym oraz indukcyjną b-laktamazę obecne w wydzielinie pochwowej. Zakażenia szczepami opornymi jak i ich nosicielstwo dotyczy żeńskich narządów płciowych, dlatego tak często spotykamy się w naszej codziennej praktyce z zakażeniami wywołanymi szczepami lekoopornymi.